Acquapendente è situata nell'estremo nord del Lazio quasi al confine con Toscana, i cui confini per un tratto sono segnati dal Lago di San Casciano, e Umbria, una decina di chilometri a nord del Lago di Bolsena presso la Riserva naturale Monte Rufeno che si trova sulla riva opposta del fiume Paglia; la cittadina è attraversata dalla Via Cassia. Acquapendente deve il suo nome al fatto di essere situata nei pressi di numerose piccole cascatelle che confluiscono nel fiume Paglia.



E' situato sull'importante Via Francigena, utilizzata da secoli per raggiungere Roma come percorso di pellegrinaggio.



La principale festa è quella dei Pugnaloni, grandi mosaici di fiori e foglie, realizzati in onore della Mandonna del fiore, che si svolge la terza domenica di maggio di ogni anno dal 1166.