Il comune sorge intorno all'VIII secolo a.C., era l'antica Varcenum degli Ernici, strategicamente importante, anche in epoca romana, per il passaggio nella valle dell'Aniene e nota come località ricca di acque. Dopo la caduta dell'Impero Romano subì le incursioni dei Saraceni e degli Ungari. Nel medioevo fu comune di rilevante importanza. Sotto lo stato pontificio instaurò un forte legame politico con Roma, in particolare durante il pontificato dei Pontefici Innocenzo III e Bonifacio VIII. Di quest'ultimo a Guarcino, in uno dei più antichi ed imponenti palazzi del paese, utilizzato come residenza di famiglia, ebbe i natali la madre, la nobil donna Emilia Conti. Una disfida importante, legata alla lunga lotta tra Papato ed Impero, avvenne sotto le mura di Guarcino nel 1186, tra un milite dell'esercito di Enrico VI. Il paese conserva nel centro storico elementi architettonici e decorativi di notevole rilevanza artistica, tipicamente medievali, come portali, bifore, trifore e mura in pietra viva. Tra le numerose chiese del paese sono da ricordare la Collegiata di San Nicola e la Chiesa di San Michele Arcangelo.